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尼泊金酯類的合成和一般的酯相似，由對羥基苯甲酸和相應的醇在酸性催化劑的作用下發生酯化反應。最傳統、普遍的方法就是對羥基苯甲酸和相應的醇在硫酸的催化下，利用甲苯作為帶水劑，酯化得到相應的尼泊金酯，收率可以達到95%以上。但是利用硫酸做催化劑的缺點也很明顯：反應時間長，醇、硫酸用量大；硫酸的強氧化性易使產品顏色變深，還會引起醚化、氧化、磺化等副反應；硫酸的強酸性還嚴重腐蝕儀器設備；催化劑硫酸不能回收使用，排出的廢酸、廢水污染環境。近些年來，針對硫酸催化劑的缺點，開發了多種催化劑，使尼泊金酯的收率和品質都大有提高。